1. 前言

    中樞性性早熟(CPP)是一種可能具有重大身體和社會心理后果的特殊兒科疾病。該疾病發(fā)生于9歲前促性腺激素依賴性青春期開始的男孩。中樞性性早熟(CPP)可因中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾?。ɡ缌觥⒏腥?、外傷或輻射）所致，也可能是特發(fā)性的。前者多見于男性，后者多見于女性，表1。

    目前，GnRHa是治療CPP選用藥物。事實上，這些藥物能夠修正自然的中樞性性早熟(CPP)過程，恢復(fù)病人的生長潛力，已至少在女孩得到了證明。但是，因為男孩中樞性性早熟(CPP)不像女孩那樣普遍，所以關(guān)于GnRHa治療男性中樞性性早熟(CPP)的長期效果和安全性資料很少。

    因此，我們綜述了已經(jīng)發(fā)表的受累中樞性性早熟(CPP)男孩以GnRHa治療或未治療的長期后果的文獻(xiàn)，概述GnRHa治療的有效性和長期后果。

2. 未治療男孩中樞性性早熟的臨床后果

    關(guān)于未治療的中樞性性早熟(CPP)男孩歷史資料表明，主要的長期后果是降低成年身高；未治療男性病人最終身高約在人群參考值平均數(shù)以下-3SDS（表2），所達(dá)到的成年身高比未治療女性中樞性性早熟(CPP)病人至少低-1SDS，提示男性生長學(xué)長期后果比女性更嚴(yán)重。但是，歷史資料并沒有考慮到身高增長的長期趨勢或病情更嚴(yán)重病例的比例可能比當(dāng)代更多。在過去的10年中，因為父母不同意治療或過遲的診斷，我們有機(jī)會搜集未治療的中樞性性早熟(CPP)兒童最終身高的資料。資料分析表明男女成年身高都降低，非常接近歷史資料中未治療兒童的成年身高（表2）。雖然我們未治療的男女病人組樣本較小，但是這些數(shù)據(jù)似乎提示身高增長的長期趨勢并未引起未治療中樞性性早熟(CPP)男性身高后果的好轉(zhuǎn)。

    與中樞性性早熟(CPP)有關(guān)的其它問題有，改變了成年期身體比例（上肢∶下肢比例>1）、兒童期的社會心理學(xué)問題（與同伴交往減少，社會冷漠，學(xué)習(xí)成績下降，行為發(fā)育改變，攻擊性增強(qiáng)，性虐待危險性增加），以及迷人行為的過早增強(qiáng)（例如吸煙，酗酒和藥物濫用以及過早的無防衛(wèi)的性行為），但是這些問題很少在男性證實。

3. 中樞性性早熟治療策略

    中樞性性早熟(CPP)的處理應(yīng)首先治療基本病因。因此，對于引起器質(zhì)性中樞性性早熟(CPP)的各種瘤應(yīng)當(dāng)手術(shù)或放射治療。

    一項比較外科切除手術(shù)和以藥物GnRHa治療下丘腦錯構(gòu)瘤-男性器質(zhì)性中樞性性早熟(CPP)主要病因的研究說明，藥物治療在抑制青春期、減慢骨齡增長方面比外科切除更為有效。此外，長期跟蹤研究證實了男孩以及女孩下丘腦錯構(gòu)瘤的非進(jìn)行性類型。

    如同女孩一樣，對男孩不能處理的器官性病因，采用藥物治療是明智的。治療的目的是有效地和選擇性地抑制性類固醇分泌，以停止過早的性成熟。此外，通過抑制加速的骨成熟，降低到比生長速度更低的程度，使每個體達(dá)到符合其遺傳潛力的成年身高。在停止治療后促使抑制的逆轉(zhuǎn)、長期治療中的無毒副作用、以及成年期生殖功能的推斷是藥物治療中樞性性早熟(CPP)處方中重要考慮的問題。

    GnRHa是藥物治療中樞性性早熟(CPP)的選用藥物。這些藥物是自然十肽的合成類似物，在GnRH分子的6和10位置進(jìn)行化學(xué)取代，增加了對酶降解的抵抗和與垂體促性腺物質(zhì)受體的親和力，導(dǎo)致GnRH受體的脫敏化，從而抑制垂體促黃體生成素（luteinizing hormone, LH）和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）的釋放，降低性腺激素的分泌。某些GnRH類似物的效能是自然激素的20-200倍，并具長效和低毒性。治療男孩中樞性性早熟(CPP)使用的GnRHa的實用配方列于表3，也包括了處理的方式和劑量。相同的藥物在女孩使用更加廣泛，因為女孩中樞性性早熟(CPP)的發(fā)生率較高。

    通常使用儲庫劑型（表3），因為每天的制劑（經(jīng)鼻或皮下）的順從性常常出現(xiàn)問題。

    在歐洲，盡管某些作者報告以較短的間隔（21-26天）處理，但廣泛使用間隔28天的儲庫型曲普瑞林。對于體重20kg以上的兒童，通常給以3.75 mg（約60-75ug/kg）的劑量；對體重低于20kg的兒童使用一半的劑量。某些作者使用的劑量較大（90-100ug/kg）。

    在歐洲（3.75 mg/28天）和美國（7.5-15 mg/28天）以不同劑量使用亮丙瑞林。在日本，報告的劑量范圍在10至90 μg/kg/28天。因此，達(dá)到完全的垂體脫敏所需最小有效劑量仍然是在爭論的一個問題。的確，一定數(shù)據(jù)表明，即使較高的7.5mg/月的劑量對某些中樞性性早熟(CPP)兒童仍然不充分，甚至可能加劇了疾病的進(jìn)展。而且，絕大部分試驗所報告的數(shù)據(jù)僅針對了女孩。

    儲庫型戈舍瑞林的結(jié)果主要來自英國，并限于女孩。

    有幾篇文獻(xiàn)報告了新的3個月的儲庫型GnRH類似物在中樞性性早熟(CPP)的應(yīng)用，主要的研究在女孩，而對男孩中樞性性早熟(CPP)的數(shù)據(jù)很少。最近，發(fā)表了在前瞻性研究中（持續(xù)1年）以新的12個月組氨瑞林皮下植入（平均釋放65mg/天）治療3名男孩的數(shù)據(jù)，證明了全部研究期的睪酮水平得到抑制。

    在男孩，缺乏不同劑型有效性和安全性的前瞻性比較研究，不同GnRH類似物的選擇仍然有某些任意性，大多根據(jù)個人經(jīng)驗、地方性實踐或不同國家的不同處方規(guī)則，而不是根據(jù)基于證據(jù)的男女兒童GnRH類似物藥動學(xué)和藥效學(xué)研究。

4 GnRH類似物治療中樞性性早熟男孩的最終結(jié)果

    表4匯集了GnRH類似物治療中樞性性早熟(CPP)男孩的成年身高數(shù)據(jù)。雖然發(fā)表的文獻(xiàn)證明了不同的最終結(jié)果，但與未治療男孩的身高（表2）比較，所有研究都改善了成年身高。大部分的研究證明，最終身高都高于治療前的預(yù)測成年身高，但在所研究的人群之間存在較大的可變性。

    在美國的一項研究中，Paul et al.報告，與治療前預(yù)測的成年身高相比，以不同GnRH激動劑方案治療6名男孩的近最終身高增加，5歲以前治療男孩的身高增長更多；但是，治療組仍然低于靶身高8.5cm左右。美國另一項研究中，Oerter-Klein et al.對大部為非特發(fā)性CPP的18名男孩，每天以地洛瑞林治療，最終身高仍然低于父母身高中值，但顯著高于治療前的預(yù)測成年身高（表4）。

    在歐洲，Galluzzi et al.報告了以儲庫型曲普瑞林治療的11名特發(fā)性CPP男孩，最終身高比初始預(yù)測身高高6.7cm，并接近了靶身高（表4）。在后來的歐洲、以色列和印度的研究中，都使用了儲庫型曲普瑞林，成年身高高于靶身高。在一些報告中，對某些病人使用了一種以上的藥物進(jìn)行了治療，最終身高在靶身高以下1.8~8.2cm。事實上，除了一項報告之外，所有研究都觀察到成年身高比開始治療前預(yù)測身高有顯著的增長。

    在日本，Tanaka et al.報告了以亮丙瑞林平均治療4.1年的13名男孩，達(dá)到的平均最終身高低于平均靶身高4.4cm。在這項研究中，與治療前預(yù)測成年身高相比的身高增長說明了較差的治療結(jié)果（表4）。

    不同研究結(jié)果相對不一致，可能至少部分地由于每項試驗中男孩受試者的例數(shù)較少、開始治療時病人生長學(xué)特征的異質(zhì)性、開始治療的年齡、特發(fā)性與器質(zhì)性病人的百分?jǐn)?shù)、以及使用了不同的藥物和劑量。此外，某些報告中的不一致和身高出現(xiàn)負(fù)增長（表4）可能反映了評價身高增長的困難，在某些研究中依據(jù)了青春期開始時的預(yù)測身高，以及使用B-P法高估了這種疾病的真實最終身高。確實，研究應(yīng)用CPP男孩骨齡的預(yù)測方法可靠性的資料很少。

    為了研究某些存在的問題，一項歐洲多中心研究對CPP男孩大樣本以標(biāo)準(zhǔn)化GnRH激動劑（儲庫型曲普瑞林，3.75mg/kg/28天）進(jìn)行治療。該研究清楚地證明，最終身高與靶身高無顯著性差異（表5）。而且，與6歲后開始治療相比，6歲前開始治療男孩有顯著更多的身高增長（表5），但兩組間的最終身高無顯著性差異，都達(dá)到了各自的靶身高。因此，雖然開始GnRH治療時年齡較小病人身高增長更多，但年齡較大男孩也得益于治療。在歐洲多中心研究中，器質(zhì)性和特發(fā)性CPP病人例數(shù)相似，研究結(jié)果表明以儲庫型曲普瑞林治療，器質(zhì)性CPP病人達(dá)到的最終身高低于特發(fā)性CPP病人（表5）。另外，特發(fā)性CPP病人的成年身高與遺傳靶身高相同，而器質(zhì)性CPP病人的最終身高顯著低于靶身高（表5）。曾經(jīng)有報告，患有可能從根本上損害生長的1型神經(jīng)纖維瘤的5名男孩有不良最終治療結(jié)果。因此，在估價GnRH類似物治療CPP男孩的長期效果時，應(yīng)當(dāng)考慮到CPP的病因。某些參數(shù)的大標(biāo)準(zhǔn)差，特別是總的身高增長，可能取決于身高預(yù)測方法中的問題和研究的回顧性質(zhì)、治療實踐的區(qū)域差異、使用了不同的開始GnRH類似物治療標(biāo)準(zhǔn)、以及不同參加國家的病人青春期開始與治療開始之間的間隔不同。

5 GnRH類似物治療的最佳化

    不是所有的青春期開始早的兒童都需要GnRH類似物治療。事實上，已經(jīng)報告了 “緩慢進(jìn)行性變異體”的男女孩，對于這樣的兒童不治療并不影響成年身高。

    雖然尚無治療指征的普遍共識，但在表6中匯總了選擇CPP男孩為治療候選者的實驗性標(biāo)準(zhǔn)，然而應(yīng)當(dāng)注意，對所有青春期早熟男孩的臨床追蹤是強(qiáng)制性的，與是否決定開始治療無關(guān)，以確保最好的結(jié)果。

    關(guān)于治療停止，女孩治療結(jié)束時的骨齡與GnRH類似物治療后身高增長負(fù)相關(guān)。確實可以認(rèn)為在年齡接近青春期生理年齡中位數(shù)時停止治療可改善最終身高；某些作者報告，較長的治療持續(xù)時間與較高的最終身高相關(guān)，與停止治療年齡無關(guān)。在男孩，治療后的生長與停止治療時的骨齡高度相關(guān)。青春期開始正常的男孩，身高和速度在13.5~14歲左右達(dá)到高峰，在骨齡接近身高速度高峰時停止治療可能改善成年身高。

6 GnRH激動劑治療CPP男孩的長期安全性

    GnRH類似物治療對男孩生殖功能、身體組成和骨健康的資料很少。未治療男孩的后果基本不清楚，因為治療與未治療病人的比較是不可能的。

    Manasco et al.報告，4名器質(zhì)性CPP男孩的血清睪酮水平顯著增長，在停止GnRH類似物治療后達(dá)到了類似于治療前3個月的數(shù)值。停止治療1年后，血清睪酮水平在正常成年范圍之內(nèi)。在同一研究中，停止治療后3個月睪丸體積開始增長，1年后達(dá)到治療前的數(shù)值。后來，這個研究組在以GnRH類似物平均治療8.8年的下丘腦錯構(gòu)瘤引起CPP的11名男孩，報告了停止治療后的睪丸體積發(fā)育。結(jié)果表明，睪丸體積的進(jìn)行性增長與青春期開始正常的6名對照無顯著性差異，在停止治療后1年血清睪酮和促性腺激素升高到正常范圍，此后與正常值無顯著性差異。

    一項意大利的研究報告了在以GnRH類似物平均治療5.6年而青春期晚發(fā)育的9名CPP病人（44.4%特發(fā)性CPP,55%器質(zhì)性CPP）的生殖軸，發(fā)現(xiàn)完整的青春期發(fā)育和正常的睪丸體積（-0.4 ± 1.1 SDS），LH、睪酮水平、FSH和抑制素B進(jìn)入正常成年范圍，對6名病人的精液分析結(jié)果正常。在這些病人中，經(jīng)超聲檢查睪丸結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化（未發(fā)表資料）。但在Feuillan et al.報告的11名病人中的2名（18%）出現(xiàn)了提示GnRH類似物治療期間睪丸微鈣化的聲譜儀特性。結(jié)合我們的和Feuillan et al.的資料，有10%的發(fā)生率，約為男性青年無癥狀人群中發(fā)生率的四倍。雖然在無其它睪丸瘤風(fēng)險因素受試者，睪丸微鈣化超聲成像的臨床意義仍然不清楚，但某些數(shù)據(jù)提示了與睪丸癌關(guān)聯(lián)的可能性。因此，對這方面的問題應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步的研究。

    GnRH類似物治療CPP女孩的一個長期問題是超重。在男孩，Palmert et al.證實50%的GnRH類似物治療男孩在停止治療時的體重指數(shù)（BMI）在85百分位數(shù)之上，但71%的病人在治療前已經(jīng)在85百分位數(shù)之上。研究特發(fā)性CPP女孩BMI的其它作者推斷，在開始GnRH類似物治療時病人多為肥胖，既不持久，也不與GnRH類似物治療相關(guān)。最近，我們使用雙能X吸收法研究了一組以GnRH類似物治療女孩達(dá)到成年身高后的身體組成，發(fā)現(xiàn)與治療前的數(shù)值相比瘦體重下降，脂肪增加，而BMI仍然無變化，提示以GnRH類似物治療的CPP病人在青春期后期脂肪稍增加，我們將在男孩進(jìn)行類似的研究。

    關(guān)于GnRH類似物對骨礦化的影響，某些作者提出兒童垂體-性腺軸長期受到抑制可能降低骨礦物質(zhì)密度（bone mineral density，BMD），因而損害骨量峰。雖然尚無CPP男孩開始GnRH類似物治療后BMD發(fā)育的資料發(fā)表，但小樣本男孩達(dá)到成年身高后，腰椎的面積和體積BMD正常，提示治療對骨量峰無長期不利影響。

7 結(jié)論

    總之，至今對于男性CPP及其治療的評價研究較少?，F(xiàn)有研究顯示，GnRH類似物長期治療增加了最終身高，大部分男孩進(jìn)入到靶身高范圍之內(nèi)。年齡較小的和特發(fā)性CPP病人可能更多得益于治療，而器質(zhì)性CPP男孩可能有較差的長期身高預(yù)后。儲庫型曲普瑞林較其它類似物有更好的最終結(jié)果，但在作出決定性結(jié)論之前尚需更均質(zhì)的大樣本病人數(shù)據(jù)。缺乏不同劑型和治療方案的隨機(jī)化比較研究。也需要CPP男孩大樣本的研究，來更好地確定開始和停止GnRH類似物治療的標(biāo)準(zhǔn)，以最佳化治療結(jié)果。另外，GnRH類似物治療對青春期后期的睪丸功能、BMI和BMD可能是安全的，但應(yīng)當(dāng)對追蹤至成年期初期的病人進(jìn)行評估，以得出明確的結(jié)論。在停止治療和達(dá)到最終身高時應(yīng)當(dāng)考慮對睪丸結(jié)構(gòu)的聲譜儀評價，以評估睪丸微鈣化的出現(xiàn)