1 前言

    生長激素（GH）至少部分地通過增加胰島素樣生長因子（IGF-I）的生成來促進(jìn)線性生長。美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的重組人生長激素適用癥包括，由于GH缺乏而生長障礙的兒童，以及努南綜合癥（Noonan syndrome, NS）、特納綜合癥（Turner syndrome, TS）、普拉德-威利綜合癥（Prader-Willi syndrome, PWS)矮身高兒童，2~4歲未達(dá)到正常生長范圍的小于孕齡兒（born small for gestational age, SGA)出生的矮身高兒童，慢性腎功能不足兒童，在平均身高以下>2.25 SDS的不能趕上生長的特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature, ISS）兒童。

    已經(jīng)證明GH治療對GH缺乏的兒科病人有顯著效果，增加短期生長和成年身高，但治療效果是可變的?；仡檶?歲以下GH缺乏兒童的GH治療結(jié)果表明，平均達(dá)到的成年身高在人群平均數(shù)以下1 SD。也有報(bào)告證實(shí)，對GH缺乏兒童的GH治療結(jié)果接近正常成年身高，有正常的骨量峰值，并可能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。10項(xiàng)以GH治療ISS兒童隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的元分析（Meta-analysis）表明，短期（1年）身高增長的范圍由0至0.7 SDS，而且這種治療也改善了近成年身高（near-adult height）。但是，盡管有這樣的增長，病人達(dá)到的身高與正常身高相比仍然較矮。在4項(xiàng)研究的元分析中包括了365名TS病人，GH治療顯著增加了1年和2年的生長速度。一項(xiàng)報(bào)告TS成年身高的試驗(yàn)結(jié)果說明，61名GH治療病人的平均身高148cm，43名未治療病人為141cm。

    許多研究結(jié)果說明，特定病人因素，例如年齡和性別，可能顯著影響對GH治療的反應(yīng)。在對111名GH缺乏的青春期前矮身高兒童對GH反應(yīng)的評價(jià)表明，青春期前男女對0.025、0.05或0.1mg/kg/d劑量的生長學(xué)和生物化學(xué)反應(yīng)不同，男性出現(xiàn)線性劑量反應(yīng)，而女性對0.05mg/kg/d劑量，線性生長和IGF-I標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）出現(xiàn)明顯的平臺反應(yīng)。某些注冊研究和建模研究提示，性別對GH治療的生長反應(yīng)水平具有一定的影響。

    諾德人生長激素適用于因GHD而生長障礙，與NS和TS有關(guān)的矮身高，SGA出生的并在2-4歲未趕上生長的矮身高兒童的治療。成年或兒童期開始的成年GHD也是它的適應(yīng)癥。自從2002年以來，ANSWER（美國諾德生長激素研究）項(xiàng)目已經(jīng)搜集了接受諾德生長激素治療病人的信息，根據(jù)參加項(xiàng)目的醫(yī)生的判斷，決定病人是否應(yīng)用諾德生長激素，可能包括了GH適應(yīng)癥的其它診斷疾病。本文使用ANSWER項(xiàng)目注冊中以諾德人生長激素治療的兒科病人數(shù)據(jù)，來評價(jià)與基線身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HSDS）相比所出現(xiàn)變化的性別、青春期和年齡差異。

2 受試者與方法

2.1 ANSWER項(xiàng)目注冊

    本文的分析數(shù)據(jù)來自ANSWER項(xiàng)目注冊，采集美國以諾德人生長激素治療病人的長期有效性和安全性資料。ANSWER項(xiàng)目注冊分為初次和非初次GH治療的病人進(jìn)行登記，參加項(xiàng)目的醫(yī)生以ANSWER報(bào)告格式輸入病史和身體檢查數(shù)據(jù)。為達(dá)到本文的分析目的，包括下列類型的病人：（1）GHD（單獨(dú)性/特發(fā)性），（2）多種垂體激素缺乏（MPHD），（3）TS,（4）SGA,(5)NS,和（6）ISS。分析中僅包括了初次GH治療病人的結(jié)果。

2.2 ANSWER項(xiàng)目注冊的數(shù)據(jù)搜集

    在初次檢查時(shí)，研究者搜集基線HSDS、體重、治療前骨齡、Tanner等級（根據(jù)乳房和陰毛）、刺激的血清最高GH濃度、血清IGF-I  濃度。門診跟蹤搜集的數(shù)據(jù)包括GH劑量/次數(shù)，身高，體重、Tanner等級和IGF-I濃度。

2.3 分析方法

    初次治療病人的數(shù)據(jù)依據(jù)基線、1年、2年分別進(jìn)行分析。以每3個(gè)月的間隔搜集每時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心提供的公式計(jì)算HSDS（Z分值）。使用下列規(guī)則排除病人：基線年齡<0或>18歲，基線HSDS小于-5或大于+2，基線身高<35或>200cm。如果基線和隨后測量中的關(guān)鍵變量出現(xiàn)不可能數(shù)值時(shí)受試者被排除（根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，被排除的受試者為3.77%）。

    數(shù)據(jù)分析包括由基線開始，在GH治療1年時(shí)、2年時(shí)的HSDS變化(ΔHSDS)，按性別、青春期狀態(tài)（Tanner等級）或治療開始年齡的ΔHSDS，和分性別的ΔHSDS的最小二乘法分析。青春期發(fā)身狀況由醫(yī)生評價(jià)，類別如下：青春期前病人（Tanner分期I），青春期前/青春期病人（由Tanner分期I向II或更高期的轉(zhuǎn)換）和青春期病人（基線時(shí)Tanner II期或以上分期）。為了分析開始治療年齡，年齡范圍定義為，男<11歲或≥11歲，女<10歲或≥10歲。以性別和不同診斷類別分層，以兩樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行ΔHSDS年齡組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，進(jìn)行非調(diào)整的多重檢驗(yàn)。如果P值≤.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

3 結(jié)果

    到2009年十一月，ANSWER項(xiàng)目注冊含有5797名初次GH治療的病人，類別如下：GHD（單獨(dú)性/特發(fā)性）、MPHD、TS、SGA、NS和ISS。

3.1 病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

    表1為受試者基線時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，包括有3870名GHD，355名MPHD，382名TS，360名SGA，79名NS，和751名ISS。表1數(shù)據(jù)表明，MPHD、SGA、和TS病人基線年齡一般小于其它疾病類別。GHD和MPHD病人的平均GH峰值最低，分別為5.3和3.1ng/ml。GHD、NS和ISS病人的基線年齡一般較大。不同診斷類別的基線GH劑量（mg/kg）說明，ISS、TS、SGA和GHD的劑量稍高于MPHD病人，這種情況如同所料，因?yàn)镸PHD病人是最嚴(yán)重的GH缺乏病人。

    雖然NS病人的劑量可能比預(yù)期的稍低，但這可能歸因于這類病人很少的緣故。每一診斷組男女病人基線HSDS也匯總于表1。總體上看，不同診斷組的平均HSDS為，男?1.9至?2.6，女?1.9至?2.9。男病人通常有較高的基線HSDS，GHD、ISS、和NS病人男女基線HSDS之間存在顯著性差異(分別為P < .0001, P = .0121, P = .0459)。

3.2 GH治療對HSDS的影響

    圖1和圖2總結(jié)了GH治療對每一診斷類別和每一組中男女受試者的HSDS效果。圖1a表明了GH治療對不同診斷類別HSDS絕對值的效果，在2年的追蹤中所有治療組病人的HSDS都有正向的變化，在1年時(shí)ΔHSDS的范圍由ISS、TS、NS病人的0.4至MPHD病人的0.7；在2年結(jié)束時(shí)，由NS病人的0.6至GHD、MPHD和SGA病人的1.0。圖1b說明了基線、1年和2年結(jié)束時(shí)的平均GH劑量。在所有的診斷類別中，除了NS在1年結(jié)束時(shí)劑量有輕微增加外，在2年治療中一般保持不變。MPHD病人2年中接受的GH劑量最低并非以意外，因?yàn)榕c這些病人有更大程度的GHD相一致，以基線很低的血清IGF-I和GH峰濃度所說明（表1）。圖2的結(jié)果表明，治療引起男女病人2年來HSDS的顯著變化。除SGA外，男女病人治療結(jié)果之間無顯著性差異。在SGA，男病人治療第一年的ΔHSDS顯著大于女病人（(0.69與0.53, P = .016)。

    根據(jù)2年治療中GHD病人是否仍然處于青春期前，進(jìn)入青春期或已在青春期來分析青春期前和青春期的HSDS變化（表2）。在2年治療中，青春期前的受試者第1年ΔHSDS的變化為0.64±0.53，第2年1.15±0.73；青春期受試者第1年0.48±0.36，第2年0.95±0.56；由青春期前進(jìn)入青春期的受試者第1年0.50±0.41，第2年0.94 ± 0.53。

    表3為以開始治療年齡分層的男女受試者的ΔHSDS。每診斷組的年齡較小男女病人一般表現(xiàn)有較大的ΔHSDS。除了努南綜合癥和SGA外，每一診斷組的男女病人說明，開始治療年齡較小的病人第1年和第2年的ΔHSDS顯著較高。除男病人第1年外，在年齡較大和較小努南綜合癥病人之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在不同年齡組的女SGA受試者之間也同樣無顯著性差異。

4 討論

    ANSWER項(xiàng)目注冊受試者GH治療2年的結(jié)果證明了ISS、GHD、MPHD、SGA、TS和NS男女受試者基線以上HSDS的增加，ISS, GHD, MPHD, NS,和SGA病人的增加無顯著的性別差異，僅SGA病人在治療1年時(shí)的ΔHSDS男女之間的差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（男>女），尚不清楚是否具有臨床意義。

    在本注冊分析中觀察到，性別對GH治療的反應(yīng)一般無影響，與許多其它評價(jià)性別對GH治療反應(yīng)的影響研究相一致。根據(jù)輝瑞國際生長研究（KIGS）數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果表明，2年或3年的GH治療對生長速度或HSDS的影響無顯著的性別差異。在青春期前的慢性腎衰竭兒童，GH治療的短期和長期生長效果分析也說明無顯著的性別影響。在對8018名ISS病人以GH治療7年的生長反應(yīng)預(yù)測因素的評價(jià)中，性別對第1年生長速度或基線以上HSDS的變化無顯著影響。與此相反，包括2852特發(fā)性GHD病人的法國注冊研究結(jié)果表明，女性是GH治療成年身高增長的顯著正向預(yù)測因素。

    分析表明，較小年齡開始GH治療的受試者ΔHSDS顯著較大。雖然ANSWER項(xiàng)目注冊分析結(jié)果提示許多病人開始GH治療時(shí)間比所期望的要晚，但多項(xiàng)研究說明比較早的干涉有更好的生長后果。例如，特發(fā)性矮身高兒童診斷和治療共識聲明指出，開始治療的最佳年齡為5歲到青春期初期。本文分析中，ISS兒童開始治療的平均年齡為11.2歲，接近了建議年齡范圍的上限。國際小于孕齡兒咨詢委員會的共識聲明也同樣指出，在9-10開始治療病人的生長速度可能低于較早開始者，而本文分析中的小于孕齡兒受試者開始治療的平均年齡為8.4歲。兒童期GHD治療指南并未提出開始治療的最佳時(shí)間，但較早的生長激素研究學(xué)會的建議表明，只要作出診斷就應(yīng)開始治療。對于TS病人，目前的指南未提出特定的開始治療時(shí)間，但一篇綜述提議在4-6歲開始治療。特納綜合癥研究共識小組指出，只要證實(shí)了生長障礙，并與其家庭討論了治療的可能風(fēng)險(xiǎn)和益處后，就應(yīng)開始GH治療。這個(gè)建議與臨床試驗(yàn)結(jié)果是一致的，這些臨床試驗(yàn)表明，早至9個(gè)月年齡對TS病人開始GH治療是安全的，能使身長/身高SDS得到顯著的改善。在1478名日本TS病人的研究中，1991~1994年期間5歲以下開始GH治療的病人百分?jǐn)?shù)為5.11%，增加到2000~2004年期間的16.85%，治療前的平均HSDS分別為?3.41±0.87和?3.17±0.79(P < .0001)，兩個(gè)時(shí)期的平均開始治療年齡分別為10.95和8.78歲。

    本文分析的受試者基線數(shù)據(jù)也表明，所有診斷類別中的女受試者平均基線HSDS低于男受試者，在GHD、ISS和NS病人這些差異是顯著的。這可能是由于治療轉(zhuǎn)診的偏差，男孩較女孩較早地識別出矮身高而治療。這種治療的偏差被最近OZGROW數(shù)據(jù)庫中1485名澳大利亞兒童的分析結(jié)果所證實(shí)。美國的結(jié)果也表明，GH治療的男女病人比例為2：1。

    本研究中，所有診斷類別第1年的ΔHSDS范圍為0.4–0.7，第2年為0.6–1.0，這與其它GH治療臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。對有追蹤1年數(shù)據(jù)的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)的元分析（meta-analysis）結(jié)果表明，ISS病人的平均ΔHSDS為0.43，4項(xiàng)有2年數(shù)據(jù)的研究共包括了128名病人，ΔHSDS約為0.7。一項(xiàng)704名TS病人的注冊研究中，第1年HSDS的增長為0.6。另一項(xiàng)特發(fā)性GHD病人的注冊研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，GH治療3.6年HSDS增長1.0，但身高增長的大部分出現(xiàn)在治療的頭2年中。

    本文證實(shí)的開始治療時(shí)間的重要性也得到了GH治療其它兒科病人結(jié)果的支持。Ranke et al.的一項(xiàng)驗(yàn)證預(yù)測特發(fā)性GHD病人對GH治療生長反應(yīng)的模型的報(bào)告中，開始治療年齡和基線GH峰反應(yīng)是預(yù)測第1年生長速度的最重要的兩個(gè)參數(shù)，第2年和第3年生長速度也主要由前1年的生長速度來預(yù)測。雖然本分析的目的不是提出預(yù)測模型，但我們的結(jié)果是與開始治療時(shí)年齡較小和基線GH峰與第一年生長反應(yīng)負(fù)相關(guān)相一致的，特別是在GHD和MPHD受試者。最近，在一項(xiàng)對青春期前GHD、TS、或SGA病人預(yù)測GH治療2年生長反應(yīng)的追蹤分析中，Ranke and Lindberg提出了確定第1年ΔHSDS的標(biāo)準(zhǔn)。對于嚴(yán)重GHD(GH峰 < 5μg/L)，第1年生長反應(yīng)ΔHSDS ≥ 0.4為適當(dāng)，而對不太嚴(yán)重的GHD (GH 5–10μg/L)、TS和SGA，第1年ΔHSDS ≥ 0.3為適當(dāng)反應(yīng)。本文受試者對GH的反應(yīng)可能符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗性\斷類別組第1年的ΔHSDS為0.4~0.7。但是當(dāng)以年齡分層時(shí)，某些診斷類別(MPHD, TS, SGA, NS)中所有年齡較大（男≥11歲，女≥10歲）的兒童則不同，因而強(qiáng)調(diào)了在較小年齡開始治療的重要性。但應(yīng)注意到，我們分析中的受試者年齡范圍在0.5~18歲，而Rank分析模型中的年齡范圍在1~12歲。

    根據(jù)3007名特發(fā)性GHD、1378名TS、65名NS病人的注冊研究，青春期前持續(xù)時(shí)間、GH治療與達(dá)到的近成年身高顯著相關(guān)。其它的注冊研究也說明，青春期前開始GH治療HSDS得到了更大的改善。根據(jù)342名GHD病人的荷蘭國家生長激素治療注冊研究結(jié)果，青春期前開始GH治療的病人ΔHSDS為0.71，而青春期后開始治療的病人為0.58。2852名特發(fā)性GHD病人的法國注冊研究也表明，青春期前開始GH治療病人的成年身高增長更多。有一項(xiàng)研究結(jié)果與青春期前GH治療較青春期病人有更大效果的一般趨勢不同，這項(xiàng)研包括了83名2~7歲治療的GHD病人，其結(jié)果表明對所達(dá)到的成年身高無顯著性影響。

    總之，通過ANSWER項(xiàng)目注冊數(shù)據(jù)的分析，GH治療引起特發(fā)性/單純性GHD、MPHD、TS、NS和ISS病人HSDS的增加。性別對治療2年后的ΔHSDS無一致性影響，但一般來講，在較小年齡上或在青春期開始之前開始GH治療導(dǎo)致較大的ΔHSDS。由于較小年齡的青春期前兒童出現(xiàn)較大的生長反應(yīng)，所以應(yīng)當(dāng)繼續(xù)強(qiáng)調(diào)在較小年齡上開始生長激素治療的重要性。