前言

    性早熟主要由促性腺軸過早激活所致，并引起一些身體的和心理學(xué)的變化。因生長(zhǎng)板對(duì)雌性激素的作用異常敏感，所以性早熟的生長(zhǎng)學(xué)后果通常出現(xiàn)在性成熟征兆之前，可能引起生長(zhǎng)板的過早融合，導(dǎo)致成年矮身高。本文綜述性早熟的生長(zhǎng)和成年身高后果，以及目前性早熟治療對(duì)生長(zhǎng)影響的資料，并對(duì)這些治療方法的使用提出建議。

什么是性早熟？

    性早熟定義為男女孩青春期表現(xiàn)過早開始。大部分病例是由于下丘腦GnRH脈沖式分泌使促性腺軸脈沖活動(dòng)過早激活，引起LH的增長(zhǎng)和FSH較低程度的分泌（中樞性性早熟，CPP）。這種機(jī)制必須與藥物、或性激素以及瘤生成的hGC環(huán)境暴露，性腺或腎上腺自發(fā)生成性類固醇的其它形式的性早熟相區(qū)別。CPP可歸因于下丘腦病變，包括瘤、畸形和放射。但是，在大部分病例，磁共振成像未鑒別出CPP病因，因而稱其為“特發(fā)性”。我們主要討論性早熟的評(píng)價(jià)和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    最近，曾經(jīng)廣泛討論了性早熟的年齡界限。大部分教科書中的定義女孩8歲、男孩9-9.5歲為正常青春期發(fā)育的下限。這些年齡界限根據(jù)早期的縱斷研究，特別是根據(jù)1960年倫敦地區(qū)的數(shù)據(jù)(Marshall and Tanner, 1969, 1970)。但是，美國(guó)男女孩青春期發(fā)育的前瞻性評(píng)價(jià)得出了青春期開始年齡正常變異的不同結(jié)果，導(dǎo)致美國(guó)兒科學(xué)會(huì)提出了修訂的標(biāo)準(zhǔn)。雖然在特定情況下8歲的慣例界限仍然使用（迅速的進(jìn)行性青春期、與神經(jīng)性CPP有關(guān)的情況下，或是對(duì)于治療的耐受力較差），但提出了確定青春期發(fā)育女孩是否為性早熟的年齡界限為7歲。然而，這個(gè)問題仍然在爭(zhēng)論之中，在1965年和1997年之間，荷蘭女孩乳房開始發(fā)育（B2）的平均年齡僅降低了3個(gè)月。不同研究之間方法學(xué)和流行病學(xué)（美國(guó)肥胖顯著增加，而歐洲測(cè)較少）的差異可能解釋了這種不同。而且，最近的一項(xiàng)報(bào)告研究了6~8歲期間進(jìn)入青春期的美國(guó)女孩，發(fā)現(xiàn)顯著比例的女孩有真性性早熟和與診斷相關(guān)的特征。

    在上述所討論的年齡界限前出現(xiàn)的青春期臨床癥狀與性早熟并不同義，而是鑒別出尚需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)來確定機(jī)制、可能發(fā)展成性早熟的、其病因和需要治療的病人。表現(xiàn)有青春期臨床癥狀兒童的青春期進(jìn)程可能停止或甚至消退，也可能在后來再次開始（緩慢進(jìn)行的青春期）。評(píng)價(jià)青春期是否可能發(fā)展的幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（表1）有：青春期臨床表現(xiàn)的進(jìn)展、生長(zhǎng)特征、骨齡的評(píng)價(jià)、骨盆超聲、激素特征和尋找性早熟病因。但是，診斷CPP的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是對(duì)GnRH的促性腺激素反應(yīng)（主要是LH）。定義促性腺激素軸激活的閾值隨年齡和測(cè)定方法而不同。我們使用超靈敏性的螢光免疫測(cè)量方法，建立了我們自己的正常值。我們使用了在相同年齡范圍內(nèi)青春期前兒童所觀察到的LH峰值上限作為“青春期”的閾值：3歲前為10IU/l，3歲后5IU/l。因?yàn)榍啻浩诘姆磻?yīng)主要以LH為主要特征，某些研究者使用LH和FSH的相對(duì)值。在大部分病例，其它標(biāo)準(zhǔn)（超聲檢查的子宮大小，生長(zhǎng)學(xué)）與GnRH試驗(yàn)一致。在某些病例，可能必須在幾個(gè)月后重復(fù)評(píng)價(jià)。

    進(jìn)行性CPP的診斷要通過腦部MRI尋找神經(jīng)性病因，以及評(píng)價(jià)過早青春期發(fā)育的心理學(xué)和生長(zhǎng)學(xué)后果。CPP可能是由于各種下丘腦病變，主要有下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦水腫、蛛網(wǎng)膜囊腫和下丘腦輻射。在~20%的女孩和65%的男孩病例存在這些神經(jīng)學(xué)病因。其它的病例稱為特發(fā)性的。

    有明顯性早熟癥狀，但有被抑制的基礎(chǔ)LH值和刺激的LH值的病人可能是非促性腺激素依賴性性早熟。這些病例可能是因?yàn)橥庠葱裕ń?jīng)皮膚）性類固醇暴露，或是因生成hCG的瘤、性腺自發(fā)生成性激素，或是腎上腺生成性激素所致。但應(yīng)當(dāng)注意兩種慢性疾?。篗cCune–Albright（奧爾布賴特綜合征）綜合癥和限于男性性早熟。

    McCune–Albright歸因于GNAS1體細(xì)胞突變，這種基因編碼刺激G蛋白的α亞單位，其突變引起組織細(xì)胞的激活，由于這種疾病的鑲嵌性質(zhì)，其形式和嚴(yán)重程度可變。通常的病灶-骨、卵巢和皮膚-引起典型的骨纖維發(fā)育不良、性早熟和café-au-lait色素斑三大主征。性早熟是由于自主性卵泡激活，卵巢分泌大量雌二醇所引起。囊腫萎縮與雌二醇水平下降和月經(jīng)的出現(xiàn)有關(guān)。McCune–Albright綜合癥可變的性類固醇分泌方式使得對(duì)生長(zhǎng)學(xué)后果的評(píng)價(jià)特別困難。此外，當(dāng)纖維性發(fā)育不良嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)骨變形而致矮身高。

    限于男性性早熟（Male-limited precocious puberty）是由于間質(zhì)細(xì)胞非促性腺激素依賴性的分泌睪酮所引起。事實(shí)上，在所有病例鑒別出了編碼LH受體基因的活化突變，自主激活間質(zhì)細(xì)胞。在女性，這種疾病沒有可察覺的后果，在男孩引起進(jìn)行性青春期發(fā)育，大約在3~4歲左右開始。但是，這種疾病有不同的類型，不同突變有不同的開始時(shí)間，疾病的嚴(yán)重程度也不同。

青春期的正常生長(zhǎng)

    在生長(zhǎng)板融合之前的青春期身高生長(zhǎng)占成年身高的~15-20%。青春期前，生長(zhǎng)速度并不固定，而是隨年齡而下降。這種現(xiàn)象解釋了為什么青春期延遲時(shí)生長(zhǎng)速度降低可能是生理性的，以及為什么青春期很早出現(xiàn)時(shí)，青春期前生長(zhǎng)速度可能相當(dāng)快而不出現(xiàn)拐點(diǎn)的問題。例如，青春期前4歲女孩生長(zhǎng)速度每年5.1-9.3cm，在8歲時(shí)每年3.9-7.3cm。在青春期前的速度下降之后，生長(zhǎng)速度增加，在之后的平均22個(gè)月達(dá)到高峰，然后逐漸下降。青春期突增的幅度（由拐點(diǎn)至成年身高）不是固定值，與青春期開始年齡負(fù)向變化。與生長(zhǎng)突增幅度類似，生長(zhǎng)速度高峰隨青春期開始年齡增長(zhǎng)而下降。因此出現(xiàn)一種補(bǔ)償性機(jī)制，青春期出現(xiàn)的早，青春期前的生長(zhǎng)減少，青春期中的生長(zhǎng)較多，而青春期晚發(fā)育者青春期開始時(shí)身高較高，青春期中生長(zhǎng)較少。這種補(bǔ)償是否完全，較早進(jìn)入青春期者是否在生長(zhǎng)結(jié)束時(shí)矮于成熟較晚者，仍然是一個(gè)爭(zhēng)論的問題。在平均年齡11，13，15歲進(jìn)入青春期的西班牙男孩達(dá)到了類似的平均成年身高。相反，一項(xiàng)大樣本美國(guó)女孩的研究說明，初潮年齡晚（>12.9歲）的成年身高高于初潮早的女孩（<11.7歲），白人和黑人女孩差值的中位數(shù)分別為2.6cm和1.7cm。有趣的是，在兒童期和青春期，與晚熟者相比，早熟者較高、有較大的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和較厚的皮褶。這就指出了脂肪組織和青春期發(fā)育之間的密切關(guān)系。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)影響青春期生長(zhǎng)突增的其它變量，但是生長(zhǎng)板的特征是可能的影響變量。

    要考慮的另外一個(gè)重要問題是生長(zhǎng)突增與臨床青春期發(fā)育的一致性。大部分研究者使用臨床青春期發(fā)育（分期）作為青春期生長(zhǎng)的界標(biāo)，阻礙了這種分析。但是使用生長(zhǎng)學(xué)參數(shù)來識(shí)別突增，可評(píng)價(jià)與臨床Tanner等級(jí)（分期）的一致性。在女孩乳房發(fā)育前和第一年中出現(xiàn)生長(zhǎng)加速；男孩的生長(zhǎng)加速出現(xiàn)較晚，一般在青春期發(fā)育的第二年。但是，中位數(shù)上下的個(gè)體變異是相當(dāng)寬大的。40%的女孩在B2等級(jí)出現(xiàn)生長(zhǎng)速度高峰，30%的女孩出現(xiàn)在B3，20%的女孩出現(xiàn)在B4，10%的女孩出現(xiàn)在B1（乳房發(fā)育前）。同樣，60%的男孩生長(zhǎng)速度高峰出現(xiàn)在G3，28%的出現(xiàn)在G4，8%的出現(xiàn)在G2，4%的出現(xiàn)在G5。雖然這是在正常兒童的觀察而非性早熟，但說明了在解釋性早熟兒童的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)時(shí)必須要謹(jǐn)慎，因?yàn)榕⒖赡茉谂R床乳房發(fā)育前生長(zhǎng)加速，男孩可能在青春期發(fā)育的晚期等級(jí)時(shí)加速。這些變異的基本機(jī)制還不了解，但當(dāng)前雌性激素和睪酮對(duì)生長(zhǎng)板發(fā)揮各自作用的觀點(diǎn)解釋了男女孩不同的青春期生長(zhǎng)速度。對(duì)雄性激素或雌性激素抵抗或芳香化酶缺乏病人的觀察表明，雌二醇是男女兩性別骨代謝和生長(zhǎng)板成熟的活性激素，青春期生長(zhǎng)速度的兩態(tài)性可能是由于男孩需要睪酮芳香化使雌二醇水平達(dá)到一定的閾值而出現(xiàn)較晚所致。其它的非內(nèi)分泌因素?zé)o疑也影響青春期生長(zhǎng)板成熟的動(dòng)力學(xué)。雖然在正常生理學(xué)中的作用尚不了解，但兩個(gè)病理學(xué)例子說明它們的重要性。生長(zhǎng)板表達(dá)的FGFR3 （fibroblast growth factor receptor 3），一種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，涉及幾種導(dǎo)致矮身高的構(gòu)成性骨疾病，包括軟骨發(fā)育不全和軟骨發(fā)育不良。在這些疾病中，受體激活突變引起骨骺過早融合而致矮身高。相反，在小鼠模型中，尋靶阻斷受體導(dǎo)致高身高，說明了FGFR3對(duì)生長(zhǎng)板生理的調(diào)節(jié)作用。假性甲狀旁腺功能減退癥是另外一種病理學(xué)例子，在不存在性類固醇征兆的情況下就出現(xiàn)了生長(zhǎng)板的過早閉合。在這種疾病，編碼調(diào)節(jié)Gs蛋白的α亞單位基因-GNAS1功能損失突變，導(dǎo)致甲狀旁腺激素和其它激素的抵抗。此外，成纖維細(xì)胞前體的異常骨生成引起皮下鈣化，加速生長(zhǎng)板的融合。由于未知的原因，這種機(jī)制主要出現(xiàn)在掌骨，導(dǎo)致眾所周知的掌骨縮短，但也在其它部位出現(xiàn)，使這些病人沒有青春期生長(zhǎng)突增。類似而更細(xì)微的生長(zhǎng)板功能變異可能影響青春期生長(zhǎng)突增。

    青春期生長(zhǎng)的另一個(gè)重要組分與體脂量有關(guān)。生長(zhǎng)和青春期加速與普遍肥胖有關(guān)為大家所熟知，青春期組分的某些變異可能與人群體脂遞增相關(guān)。在一項(xiàng)正常兒童的縱斷研究中分析了兒童期肥胖對(duì)青春期生長(zhǎng)的影響，以8歲至成年之間身高SDS的變化度量青春期生長(zhǎng)突增，結(jié)果發(fā)現(xiàn)身高SDS變化與2~8歲之間的BMI發(fā)展相關(guān)。這個(gè)結(jié)果說明，BMI每增加1（+1kg），男女孩青春期生長(zhǎng)突增分別平均較少0.9cm和0.5cm。上述討論的早成熟女孩比晚熟女孩成年身高降低可能有類似的機(jī)制，由腎上腺或性腺源的雄性激素在脂肪組織的芳香化所致。

性早熟的生長(zhǎng)學(xué)結(jié)果

    生長(zhǎng)是家庭和醫(yī)生處理性早熟時(shí)最擔(dān)心的問題。如上所述，盡管在大部分生理情況下青春期前和青春期生長(zhǎng)之間存在補(bǔ)償機(jī)制，但常常誤認(rèn)為青春期較早將導(dǎo)致身高的下降。性早熟引起這種調(diào)節(jié)機(jī)制的失效，青春期的較早出現(xiàn)縮短了青春期前的生長(zhǎng)期，生長(zhǎng)高峰的增加不能補(bǔ)償。

生長(zhǎng)學(xué)的性早熟診斷

    在性早熟診斷時(shí)，身高和身高速度增加、骨齡提前。表2為最近研究中治療的性早熟女孩的初始生長(zhǎng)學(xué)特征。平均生長(zhǎng)速度范圍8~10cm/yr，依據(jù)生活年齡約在+2~+4 SD，平均身高增加+1.5至+2.5 SD之間。骨齡提前于生活年齡平均~3歲，預(yù)測(cè)的成年身高降低(與靶身高比較–5~–11cm)。這種模式的生長(zhǎng)不僅是由于雌性激素的直接作用，而且也與依賴于性類固醇激素的生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子的增長(zhǎng)有關(guān)。

未治療的性早熟所達(dá)到的成年身高

    性早熟引起身高損失的真實(shí)估價(jià)難以確定。歷史未治療病人樣本（表3）的女孩平均身高152cm、男孩156cm，男女身高分別損失20cm和10cm。但是，這些數(shù)據(jù)來自1950s至1960s期間有限的病人樣本。他們并未考慮到身高增加的長(zhǎng)期趨勢(shì)，而且就像所有的歷史病人樣本一樣，報(bào)告的案例比當(dāng)今治療的一般病人更嚴(yán)重。在大部分歷史樣本中，性早熟開始年齡與成年身高負(fù)相關(guān)，證實(shí)大部分嚴(yán)重的和較早開始的病例較差的身高預(yù)后。非進(jìn)行性性早熟非經(jīng)治療，就有好的自發(fā)身高預(yù)后（表5)。這樣的個(gè)體可能符合上述討論的調(diào)節(jié)機(jī)制的極端形式。

性早熟的生長(zhǎng)預(yù)后

    性早熟病情檢查的重要方面是非治療情況下的預(yù)測(cè)成年身高，常用的方法是使用身高和骨齡的預(yù)測(cè)公式。預(yù)測(cè)成年身高的方法有多種，但都不充分可靠。最流行的方法是G-P方法，根據(jù)骨齡與生活年齡的關(guān)系，估價(jià)目前身高的百分?jǐn)?shù)，預(yù)測(cè)成年身高。在未治療的性早熟女孩，預(yù)測(cè)身高的精確度不令人滿意：分別有過高估價(jià)成年身高4.2cm、3.7cm和5.9cm的系統(tǒng)誤差。此外，預(yù)測(cè)的和實(shí)際測(cè)量的身高之差的標(biāo)準(zhǔn)差為4.5cm，其范圍在+4~-13cm。在一文獻(xiàn)中，提出了使用修改的B-P方法，使用發(fā)育一般的而不是發(fā)育提前的成年身高百分?jǐn)?shù)表，來修正過高估價(jià)身高的系統(tǒng)誤差。這種方法可能修正了系統(tǒng)誤差，但不可能增加精確性。在男孩的數(shù)據(jù)很少，但B-P更過高的估價(jià)了男孩的成年身高。

GnRH激動(dòng)劑對(duì)性早熟的治療：對(duì)身高生長(zhǎng)的影響

    使用GnRH激動(dòng)劑治療性早熟已有20多年的歷史了。使用最廣泛的GnRH激動(dòng)劑是曲普瑞林和亮丙瑞林。二者的儲(chǔ)庫(kù)型（或是緩釋劑型）制劑已經(jīng)在性早熟兒童的治療中得到了研究，在LH的驟然分泌后，LH和性激素在15天之內(nèi)下降到被抑制的數(shù)值。在GnRH激動(dòng)劑治療的兒童，重要的是適當(dāng)評(píng)價(jià)促性腺激素抑制的有效性。在男孩，放射免疫法測(cè)量的睪酮<0.3ng/ml，認(rèn)為是受到了抑制。在女孩，由于雌二醇分泌的高度可變性，GnRH刺激的LH分泌是最可靠的指標(biāo)，一般認(rèn)為數(shù)值低于青春期前兒童正常范圍中

    間值是有效抑制的指標(biāo)，根據(jù)我們的標(biāo)準(zhǔn)值和以前的經(jīng)驗(yàn)，使用峰值<3IU/l作為閾值。但是，尚無抑制程度對(duì)身高后果影響的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，這些資料將有助于確定最佳抑制水平。

對(duì)身高生長(zhǎng)的短期作用

    在治療的第一或第二年中，生長(zhǎng)速度逐漸下降，達(dá)到一定生活年齡下的正常速度。在58名女孩樣本的研究中，我們分析了達(dá)到成年身高之前的生長(zhǎng)速度，發(fā)現(xiàn)治療第一年中由治療前的平均8.4±2.2cm/yr下降到5.9±1.1cm/yr；第二年中下降到5.3±1.3cm/yr；第二年后下降到4±1.2cm/yr。表5中的其它研究也報(bào)告了類似的結(jié)果。同時(shí)，骨齡下降：在整個(gè)治療過程測(cè)量中，平均為0.5±0.2骨齡年/yr。其它研究結(jié)果也相似。有趣的是，骨成熟度的下降是漸進(jìn)的，在治療的第二個(gè)半年之前并未下降。盡管生長(zhǎng)速度下降，但骨齡逐漸的正常使預(yù)測(cè)的成年身高增加。但是，在與病人實(shí)際達(dá)到的成年身高相比較時(shí)，在治療過程中得到的預(yù)測(cè)身高值常常被高估。

GnRH激動(dòng)劑治療性早熟后的成年身高

    由于幾方面的原因，估價(jià)GnRH激動(dòng)劑對(duì)CPP成年身高的影響是一個(gè)挑戰(zhàn)。首先，治療的CPP病人在開始年齡、青春期發(fā)育的進(jìn)展，以及影響身高生長(zhǎng)的因素均不同。特別是，某些研究根據(jù)對(duì)GnRH的陽(yáng)性LH反應(yīng)，僅包括了明顯進(jìn)行性性早熟病人，而其它研究?jī)H根據(jù)臨床癥狀選擇的是病人混合體。第二，使用了間接的方法評(píng)價(jià)身高的增長(zhǎng)：與B-P發(fā)預(yù)測(cè)的身高相比較傾向于高估未治療的CPP病人的成年身高，其精確性不能令人滿意。第三，大部分為病例描述，沒有組成有效的意向治療（intention-to-treat）分析。與其它情況類似，中斷治療較早的病人以及未追蹤到成年身高病人可能比那些順從治療方案的病人治療效果差，因此，發(fā)表的數(shù)據(jù)可能高估了GnRH激動(dòng)劑治療效果。最后，常常使用根據(jù)生長(zhǎng)速度（一般<1cm/yr）和骨齡（一般>14或15歲）時(shí)的身高代替成年身高。這樣的限制并不排除繼續(xù)生長(zhǎng)1-2cm，但大都都沒有考慮到這一點(diǎn)。

女孩的結(jié)果

    在已經(jīng)發(fā)表的幾項(xiàng)病人例數(shù)有限的研究中，GnRH激動(dòng)劑治療CPP后的女孩達(dá)到了近成年身高（表5和圖1）。青春期生長(zhǎng)發(fā)育開始的平均年齡相當(dāng)可變，范圍在2.9~6.5歲，反映了只對(duì)女孩青春期開始年齡在8歲以下考慮治療的趨勢(shì)，目前的這個(gè)年齡范圍是一個(gè)界限，特別是在美國(guó)。開始治療的平均年齡也類似，因在青春期征兆開始與治療之間有一個(gè)延遲（平均1-2.2年）,其范圍在3.9~8.7歲。這種延遲可能是由于轉(zhuǎn)診推遲或是報(bào)告的年齡較大病例樣本中的治療有效性問題。就像在Leger et al.研究那樣，這也可能反映了臨床青春期征兆與明顯進(jìn)展標(biāo)志之間的延遲。但是在大部分研究樣本中平均在7歲左右開始治療。開始治療年齡的不同導(dǎo)致了不同的治療持續(xù)時(shí)間，平均范圍在2.1~7.5年，大部分在3~5年。

    如上述所討論的那樣，最簡(jiǎn)單和最普遍的結(jié)束點(diǎn)是成年身高（或近成年身高）與治療前的預(yù)測(cè)成年身高的比較。表5中的這個(gè)差值平均數(shù)為正值，范圍在2.9~9.8cm。治療持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)的研究?jī)A向于有更高的身高增長(zhǎng)。對(duì)于年齡較大的研究曾經(jīng)報(bào)告了無身高增長(zhǎng)的陰性結(jié)果。但是，這些研究使用了鼻內(nèi)或皮下注射GnRH激動(dòng)劑，有效性較差，比目前儲(chǔ)庫(kù)型制劑有更大的順從性問題。

    評(píng)價(jià)結(jié)果的另一個(gè)方面是比較成年身高和靶身高。平均成年身高的范圍由低于靶身高7cm至高于靶身高1cm，也同樣可變（圖1）。但可以預(yù)期，如果不治療，成年身高會(huì)完全低于靶身高。通常，將這種類型的數(shù)據(jù)作為GnRH激動(dòng)劑未充分恢復(fù)CPP女孩身高遺傳潛力的指標(biāo)。然而，輕率使用靶身高可能導(dǎo)致誤解：預(yù)期隨機(jī)兒童樣本以接近靶身高的平均身高結(jié)束生長(zhǎng)，但在這個(gè)意義上CPP病人存在偏差，所評(píng)價(jià)的是更可能有最低遺傳潛力的女孩。因此，在分析結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)這樣的偏斜分布并不奇怪。

    我們?cè)谝豁?xiàng)多中心研究中曾分析了58名女孩的成年身高后果。成年身高比治療前預(yù)測(cè)的成年身高平均高4.8±5.8cm，47%的病人成年身高增長(zhǎng)≥5cm，這個(gè)數(shù)值為一種有臨床意義的人為閾值。另外一種估價(jià)成年身高增長(zhǎng)的方法是將治療病人與歷史對(duì)照組比較。在以青春期開始年齡匹配病人組和對(duì)照組后比較（圖2）：差值為8.9±8.7cm (P < 0.0001, Wilcoxon檢驗(yàn))。64%的治療女孩成年身高比年齡匹配的對(duì)照組高≥5cm。總之，如果我們考慮可能高估未治療病人的身高預(yù)后，類似我們病人組的真實(shí)平均身高增長(zhǎng)的范圍可能在8-10cm，≥50%的病人增長(zhǎng)≥5cm。

    與CPP女孩治療結(jié)果相關(guān)的因素：除了平均效果外，幾項(xiàng)研究也分析了影響結(jié)果的因素。雖然這些分析可能有助于臨床醫(yī)生的決策過程，但將這些結(jié)果應(yīng)用于個(gè)體時(shí)必須謹(jǐn)慎。曾經(jīng)使用兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：成年身高本身（cm,或SDS）和成年身高增長(zhǎng)（與B-P法預(yù)測(cè)成年身高的比較）。雖然后一種選擇（影響身高增長(zhǎng)的因素）可能得出治療效果更直接的評(píng)價(jià)，但它的使用可能導(dǎo)致誤解。特別是，在模型分析其變化中不應(yīng)當(dāng)使用骨齡，因?yàn)轭A(yù)測(cè)身高根據(jù)骨齡。幾名作者沒有認(rèn)識(shí)到這種偏差而得出錯(cuò)誤的結(jié)果—提前的骨齡與更好的結(jié)果有關(guān)。

    其它的研究分析了影響成年身高本身的因素，結(jié)果匯總于表6。在這些鑒別出的因素中，不管青春期發(fā)育如何靶身高都反映了遺傳對(duì)身高的影響。在與開始治療相關(guān)的因素中，骨齡提前和延遲是負(fù)因素，說明盡管進(jìn)行了治療，但惡化的初始表現(xiàn)仍然是顯著的預(yù)測(cè)因素。這就強(qiáng)調(diào)了迅速識(shí)別、評(píng)價(jià)和治療真性性早熟病人的重要性。說明治療結(jié)束時(shí)狀況的變量顯示，完全像預(yù)期的那樣，提前的骨齡、低生長(zhǎng)速度、和低的預(yù)測(cè)成年身高是負(fù)向預(yù)測(cè)因素。雖然根據(jù)歷史樣本可以預(yù)期，診斷時(shí)年齡越小的兒童可能更嚴(yán)重，但這些研究都沒有檢測(cè)開始治療年齡的影響。這是一個(gè)很好的說明GnRH治療有效性的指標(biāo)，特別是在很早就開始CPP的兒童。在我們的研究中，我們通過多變量分析將這些因素放入一個(gè)層次中，有三個(gè)因素解釋了成年身高方差的66%:治療前的骨齡提前，治療結(jié)束時(shí)的身高和停止治療后的身高增長(zhǎng)。這個(gè)分析使我們注意了治療結(jié)束后身高的生長(zhǎng)的重要性，并因此注意中斷治療的最佳時(shí)間點(diǎn)。

    何時(shí)停止對(duì)CPP女孩的GnRH激動(dòng)劑治療？雖然許多研究的重點(diǎn)在開始GnRH激動(dòng)劑治療的標(biāo)準(zhǔn)上面，但對(duì)于中斷治療的最佳時(shí)間點(diǎn)的確定未給以充分的注意。在發(fā)表的病人樣本中（表5），中斷治療的平均年齡非常的不同，范圍在10.1~11.3歲；但離差寬大，范圍在8.5~13.8歲，這就提出了停止GnRH激動(dòng)劑的最佳時(shí)間問題。作出決定受到許多因素的影響，身高的考慮僅是其中之一。所有檢驗(yàn)這個(gè)因素的研究證明，治療結(jié)束時(shí)的骨齡與治療后的身高負(fù)相關(guān)。我們?cè)诙嘧兞糠治鲋邪l(fā)現(xiàn)，年齡本身也影響治療后的身高增長(zhǎng)。這是一個(gè)未預(yù)料到的問題，因?yàn)閺纳韺W(xué)上講，青春期生長(zhǎng)速度高峰隨年齡而下降。使用多變量分析我們估價(jià)出，一名11歲的女孩，年生長(zhǎng)速度4cm、骨齡增加0.5歲/年，如果治療1年停止成年身高可能損失2.6cm。Klein et al.發(fā)現(xiàn)的結(jié)果相反，中斷治療年齡與成年身高正相關(guān)(r = 0.25, P = 0.03)，他們的研究提示延長(zhǎng)治療時(shí)間可能增加成年身高。圖3也說明了這種不一致的結(jié)果，圖中比較了NIH（美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所的研究）與我們的研究中成年身高與治療持續(xù)時(shí)間的相關(guān)。這些差異的原因可能是使用了不同的病人人群。進(jìn)行正規(guī)的對(duì)照試驗(yàn)可能有助于澄清這一問題（即，將早、晚中斷治療年齡之間的女孩隨機(jī)化）。但是，這樣的實(shí)驗(yàn)很難被病人所接受。

    骨齡已被推薦為決定何時(shí)停止治療的方法。但在以前骨齡提前并長(zhǎng)期以GnRH治療的11歲左右女孩，骨齡通常在12歲以下，變異很小，因此對(duì)決策幫助不大。

    總之，我們認(rèn)為在接近青春期生理年齡中位數(shù)時(shí)停止治療是合適的。在這個(gè)年齡上通?？梢娚L(zhǎng)速度的明顯減小，隨時(shí)間的進(jìn)展生長(zhǎng)對(duì)性激素的依賴程度逐漸增加。在青春期正常年齡之后繼續(xù)治療更類似于正常青春期的藥物學(xué)處理而不是性早熟的治療。

    在6~8歲女孩的GnRH激動(dòng)劑治療: 如表5所示，治療性早熟的大部分女孩在6~8歲青春期開始，相對(duì)接近于最近所討論的性早熟定義的界限。因此，討論GnRH激動(dòng)劑治療對(duì)這樣女孩身高的有益作用是重要的。

    在我們的研究中，對(duì)42名6~8歲青春期開始的病人分析表明，與預(yù)測(cè)的成年身高相比成年身高顯著增加4.5±5.3cm，青春期開始年齡或是開始治療年齡與成年身高增長(zhǎng)或成年身高之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系。同樣，在以青春期開始年齡調(diào)整的歷史對(duì)照組相比時(shí)，年齡小（<6歲）和年齡大（>6歲）之間無差異（圖2）。相比之下，一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了7.5歲和8.5歲之間青春期開始女孩的身高后果，觀察到無差異。但是在這項(xiàng)研究中，根據(jù)了臨床標(biāo)準(zhǔn)確定青春期，而不是GnRH刺激試驗(yàn)。這可能解釋了為什么在這項(xiàng)研究中未治療女孩達(dá)到的成年身高類似于進(jìn)入研究時(shí)的預(yù)測(cè)成年身高。在另一項(xiàng)研究中，Leger et al.追蹤了6歲左右有性早熟臨床征兆但大部分無促性腺激素軸激活的女孩，僅對(duì)一段時(shí)間內(nèi)身高預(yù)后惡化的女孩給以了GnRH激動(dòng)劑治療：雖然這種治療相對(duì)較晚并僅持續(xù)了2年，但對(duì)身高的影響是相當(dāng)顯著的（+5cm，表5）。在Paul et al.的研究中，5歲前青春期開始的治療病人與歷史對(duì)照組病人之間的差值為14.1cm，5歲之后青春期開始的差值為4.2cm。在荷蘭的研究中，也分析了開始治療年齡的影響，8歲以后開始治療對(duì)身高的作用小于6歲以前開始。

    總之，尚缺乏對(duì)6~8歲進(jìn)行性青春期開始女孩的治療與未治療結(jié)果的隨機(jī)化比較研究所提供的直接證據(jù)。但是這樣的實(shí)驗(yàn)至今尚未完成，特別是因?yàn)閷?duì)這些女孩給以GnRH的根據(jù)是除身高以外的其它理由?，F(xiàn)有的證據(jù)有力提示了對(duì)成年身高的效果，雖然效果大小的確不如較小年齡青春期開始病人那樣明顯。治療與否的決定應(yīng)依賴于對(duì)身高的有限效果和GnRH激動(dòng)劑適應(yīng)癥的心理學(xué)問題。

男孩的結(jié)果

    大部分研究中的男孩病例很少，不能充分分析與治療效果相關(guān)的變量。最近與荷蘭和意大利同事的協(xié)作，我們獲得了26名男孩的結(jié)果。平均開始治療年齡7.6歲，治療時(shí)間4.7±2.1歲，成年身高173±7cm 或–0.7±1.2 SD,比靶身高低 0.5 SD。所檢驗(yàn)的因素與成年身高均無相關(guān)，但身高增長(zhǎng)與治療持續(xù)時(shí)間正相關(guān)，與疾病開始或治療開始年齡負(fù)相關(guān)。在與未治療性早熟男孩自然結(jié)果（表2，平均身高~155cm）相比較時(shí)，結(jié)果給人以深刻的印象。其中重要的一點(diǎn)是，B-P法顯著高估了未治療男孩的身高。因此，實(shí)際達(dá)到的與預(yù)測(cè)的身高比較肯定低估了治療效果：在我們最近的研究中，平均身高增長(zhǎng)定義為預(yù)測(cè)的和實(shí)際成年身高之間的差值，使用B-P法時(shí)該差值為0.3±8.6cm，當(dāng)僅使用發(fā)育一般的預(yù)測(cè)表時(shí)，身高增長(zhǎng)的差值達(dá)到了6.2±8.7cm，但仍然低于與歷史對(duì)照組的比較（~15cm）。其它研究也得出了類似的結(jié)果。因此，我們有充分的證據(jù)說明，GnRH激動(dòng)劑增加了成年身高，但在缺乏對(duì)照試驗(yàn)研究的情況下，其效果大小尚不了解。

生長(zhǎng)激素與GnRH激動(dòng)劑的聯(lián)合治療？

    分析GH與GnRH激動(dòng)劑結(jié)合治療的效果超出了本文的范圍。雖然尚未批準(zhǔn)對(duì)正常年齡進(jìn)入青春期的兒童使用GH治療，但GnHR激動(dòng)劑與GH的聯(lián)合治療已在普遍應(yīng)用。更準(zhǔn)確地說，GH已經(jīng)被建議用于有不良生長(zhǎng)預(yù)后、僅GnRH激動(dòng)劑不可能修正的真性性早熟病人。在唯一發(fā)表的成年身高的研究中，選擇了GnHR激動(dòng)劑治療2年后而生長(zhǎng)預(yù)后不良的病人，除GnRH激動(dòng)劑外又接受GH治療。3年的聯(lián)合治療后，成年身高比僅接受GnRH激動(dòng)劑的非隨機(jī)化對(duì)照組高6cm。雖然受到了鼓舞，但這些結(jié)果仍然是初步的，因?yàn)椴∪藰颖玖枯^小，而且未隨機(jī)化分組。其它的研究也針對(duì)了相同的問題，但至今未報(bào)告成年身高的數(shù)據(jù)。就這個(gè)問題，我們認(rèn)為GnRH激動(dòng)劑與GH聯(lián)合治療是研究性的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步得到倫理批準(zhǔn)和病人的知情同意。

    在神經(jīng)纖維瘤或下丘腦區(qū)域畸形（蛛網(wǎng)膜囊腫）背景下，性早熟和器質(zhì)性GH缺乏聯(lián)合癥狀是一種應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步討論的罕見問題。關(guān)于這一點(diǎn)，GH缺乏的診斷可能很困難，因?yàn)樾栽缡旒铀倭松L(zhǎng)速度。在以GnRH激動(dòng)劑治療兒童的生長(zhǎng)激素和IGF-I水平下降，難以鑒別真正的GH缺乏。

GnRH激動(dòng)劑在早熟青春期矮身高兒童以及特發(fā)性矮身高兒童的應(yīng)用

    在性早熟所觀察到的結(jié)果以及中斷青春期可能增加成年身高的期望，引起了對(duì)性早熟之外的病人使用GnRH激動(dòng)劑的幾種嘗試。應(yīng)當(dāng)加以區(qū)別的有三種情況：早熟青春期兒童，青春期正常但由于特發(fā)性矮身高而生長(zhǎng)預(yù)后不良兒童，以GH治療的特發(fā)性GH缺乏兒童。這三種情況的充分討論已經(jīng)超出了本綜述的范圍，但簡(jiǎn)要討論青春期早熟的概念和最近特發(fā)性矮身高的研究結(jié)果還是重要的。

    早熟青春期（Premature puberty）是一種描述青春期開始年齡在正常分布下限的不明疾病。當(dāng)出現(xiàn)于生長(zhǎng)預(yù)后低的兒童時(shí)，父母和醫(yī)生通常提出使用GnRH激動(dòng)劑來改善成年身高的問題。已有兩項(xiàng)對(duì)照研究檢驗(yàn)GnRH對(duì)8~10歲青春期開始女孩成年身高的治療效果。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果令人失望，組間無顯著性差異（表4）。雖然對(duì)類似病人的其它研究沒有隨機(jī)化，但也得出了同樣的結(jié)論（表4）。應(yīng)當(dāng)指出，這些研究的治療時(shí)間較短（一般為2年），而且在11歲左右停止治療。在“早熟”進(jìn)行性青春期的20名男孩（9至10.5歲之間青春期征兆開始），GnRH激動(dòng)劑治療的平均成年身高比治療前預(yù)測(cè)的身高低1cm。但是B-P方法顯著高估了未治療男孩的成年身高，所以有較小陽(yáng)性治療效果的問題懸而未決。

    在特發(fā)性矮身高：有幾項(xiàng)研究報(bào)告了僅用GnRH治療后的成年身高數(shù)據(jù)。在我們的研究中，對(duì)31名特發(fā)性矮身高并青春期開始年齡在12歲左右的女孩，平均治療1.9年，因?yàn)槌赡晟砀咻^治療前預(yù)測(cè)身高平均高1±2.3cm (P < 0.02)，結(jié)果令人失望。更重要的是治療期間的生長(zhǎng)速度顯著下降，這些已經(jīng)很矮的女孩身高損失增加了0.4SD。雖然我們的研究中未評(píng)價(jià)心理學(xué)后果，但許多女孩對(duì)治療的感覺很差。在最近的期待已久的NIH（美國(guó)全國(guó)衛(wèi)生研究所）研究中，對(duì)這一問題進(jìn)行了安慰劑-對(duì)照隨機(jī)化研究。他們研究的人群是相當(dāng)?shù)漠愵惖?，其中一半的病人診斷為特發(fā)性矮身高，另一半為影響生長(zhǎng)的各種疾病，其范圍由庫(kù)欣氏綜合癥到骨疾病，三分之一的青少年也以GH治療。治療平均時(shí)間3.5年，在女孩15.5歲和男孩17歲停止治療。在以性別、GH治療、基線身高SDS、靶身高和預(yù)測(cè)的身高SDS調(diào)整后的協(xié)方差分析表明，使用GnRH激動(dòng)劑成年身高增加了0.6SDS（95% CI，0.2~0.9SDS），轉(zhuǎn)換成cm，這種差值為4.2cm（95% CI,1.7~6.7cm）。雖然結(jié)果提示男孩的效果更好，但不同性別無差異。在停止治療后1年測(cè)定的骨礦物質(zhì)密度下降與這種治療有關(guān)。即使可能有人認(rèn)為結(jié)果是矛盾的，但確實(shí)是非常一致的。這結(jié)果說明，GnRH激動(dòng)劑有雙重作用，降低了生長(zhǎng)速度和骨齡的進(jìn)展，導(dǎo)致成年身高增加的效果。當(dāng)在短期使用這些治療時(shí)（如表4中的大部分研究），因?yàn)閮煞N因素相互平衡凈效果為零。但是當(dāng)治療持續(xù)時(shí)間增加時(shí)，骨齡未增加情況下的身高緩慢生長(zhǎng)最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌赡晟砀叩脑黾樱恐委?年成年身高增加~1cm。這種觀察類似于在20歲時(shí)未治療的性腺機(jī)能減退病人的成年身高增加。同樣，雌性激素受體或芳香化酶缺乏男子在青春期年齡前后身高正?；蜉^低，無生長(zhǎng)突增，但在生長(zhǎng)板未融合情況下持續(xù)生長(zhǎng)，導(dǎo)致20歲以上時(shí)的高身高。引起生長(zhǎng)板成熟的非內(nèi)分泌因素的鑒別肯定會(huì)增加我們對(duì)內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌因素重要性的了解。

    總而言之，迄今積累的資料時(shí)可使臨床醫(yī)生對(duì)病人及其家庭作出深入解釋：短期治療完全無效，長(zhǎng)期治療有近似臨床意義的一定效果（4cm）和嚴(yán)重安全性問題。此外，

必須評(píng)價(jià)由藥物引起的嚴(yán)重青春期延遲的心理學(xué)后遺癥。因此，除性早熟之外，增加身高的GnRH激動(dòng)劑治療還只是研究的范疇。

非促性腺激素依賴性性早熟的身高生長(zhǎng)

    在大部分嚴(yán)重McCune–Albright綜合癥病人，過多的雌性激素生成引起生長(zhǎng)速度和骨齡成熟的加速。例如，在最近的25名3-10歲女孩的研究中，平均生長(zhǎng)速度為1.2SD，骨齡提前2.4±1歲。對(duì)McCune–Albright綜合癥使用芳香化酶抑制劑來阻斷雌性激素的生成。過去，使用睪內(nèi)酯（testolactone）得到了滿意的治療效果，雖然常常出現(xiàn)與中樞性青春期開始有關(guān)或無關(guān)的繼發(fā)性逃逸。目前正在對(duì)更強(qiáng)力的芳香化酶抑制劑-來曲唑和阿那曲唑進(jìn)行評(píng)估，一項(xiàng)多中心的阿那曲唑研究正在進(jìn)行之中。選擇性的雌性激素受體調(diào)節(jié)劑-它莫西芬也有應(yīng)用，最近的報(bào)告表明，應(yīng)用1年減少了出血次數(shù)（由平均每年3.4次減少到1.2次）、生長(zhǎng)速度下降(–1.8±3.0 SD)、骨成熟速度下降(BA/CA: –0.5±1.0) 。在這項(xiàng)研究中的25名病人中，有9名芳香化酶抑制劑失敗而以它莫西芬治療有效。但尚無芳香化酶抑制劑或它莫西芬對(duì)McCune–Albright整綜合癥身高長(zhǎng)期效果的資料。由于這種疾病的罕見及其不可預(yù)料的病程，難以對(duì)治療引起的變化進(jìn)行可靠估價(jià)。

    對(duì)于限于男性性早熟有兩種治療觀點(diǎn)：酮康唑（ketoconazole）抑制腎上腺和睪丸雄性激素生物合成；抗雄性激素安體舒通（spironolactone，在受體水平上對(duì)抗雄性激素的作用）與芳香化酶抑制劑（阻斷雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換）聯(lián)合應(yīng)用。在這兩種情況下，可能發(fā)生中樞性青春期激活，GnRH激動(dòng)劑可能繼發(fā)性聯(lián)合使用。這兩種方法各有優(yōu)點(diǎn)和不便之處。使用酮康唑的主要問題是嚴(yán)重肝中毒的可能性和治療的繼發(fā)性逃逸。聯(lián)合使用抗雄性激素和芳香化酶抑制劑的耐受性很好，但順從性可能是一個(gè)難題，特別是睪內(nèi)脂，以及在整個(gè)兒童期睪酮水平在成年范圍之內(nèi)。在10名男孩樣本的長(zhǎng)期結(jié)果表明，以安體舒通和睪內(nèi)脂治療6年以上，預(yù)測(cè)的成年身高由治療前的161±5cm增加到第6年治療結(jié)束時(shí)的174±3cm，在文獻(xiàn)中搜集的22名未治療限男性性早熟病人達(dá)到的身高為159±8.5cm。但是，在報(bào)告時(shí)男孩的年齡范圍在8.3~11.6歲，所以尚需實(shí)際成年身高的數(shù)據(jù)來得出結(jié)論。Holland et al.報(bào)告以酮康唑治療的6名病人，治療前生長(zhǎng)速度平均14±3cm、骨齡提前6±2歲。在治療的前1-2年中，生長(zhǎng)速度下降到平均5.4cm，骨齡增長(zhǎng)為1.2歲/年，其中有2名病人也必須以GnRH激動(dòng)劑治療。尚無這些最初病人成年身高的數(shù)據(jù)發(fā)表。有一項(xiàng)研究曾報(bào)告了1名短期治療治療（36個(gè)月）病人的數(shù)據(jù)，其成年身高低于靶身高14cm并低于治療前的預(yù)測(cè)身高。在我們未發(fā)表的研究中，5名病人以酮康唑治療5~8年，初步的數(shù)據(jù)表明成年身高范圍在165~180cm，高出治療前預(yù)測(cè)身高許多。因此，兩種方法似乎都有效，病人大樣本的追蹤研究將有助于在兩種方法之間作出選擇。

結(jié)論

    GnRH激動(dòng)劑抑制促性腺激素軸，阻斷中樞性性早熟兒童的青春期發(fā)育，這些治療的主要目的是解除性早熟發(fā)育的心理學(xué)后果。雖然出現(xiàn)有骨量和身體組成的問題，但本文未加以綜述的耐受性是良好的。對(duì)于進(jìn)行性性早熟，所有發(fā)表的證據(jù)表明男女病人成年身高增加，但似乎非?？勺?，部分是由于身高預(yù)測(cè)方法的不準(zhǔn)確性。其它的因素包括開始治療的延遲和治療有效性或持續(xù)時(shí)間變異的可能性。因此，強(qiáng)調(diào)對(duì)過早出現(xiàn)青春期癥狀的兒童應(yīng)迅速診治。雖然缺乏直接證據(jù)，但有理由認(rèn)為對(duì)于身高的治療效果隨青春期開始發(fā)育的年齡而不同，開始年齡很早（4或5歲之前）的兒童存在矮身高的高風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于接近正常限度的性早熟兒童的身高治療效果有限。相比之下，對(duì)于正?；蛟缡烨啻浩诘膬和?，短期使用GnRH激動(dòng)劑完全無效果，當(dāng)延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)，其效果一般并存在嚴(yán)重副作用的可能性。GH和GnRH激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)當(dāng)以實(shí)驗(yàn)研究來看待。