如果未鑒別出矮身高病因，則視作特發(fā)性矮身高。根據(jù)父母身高特發(fā)性矮身高分類為家族性（FSS）或非家族性的（non-FSS）。自然生長后或以GH治療后，F(xiàn)SS成年身高矮于non-SFF病人。極端矮身高（身高≤-3 SDS）常常是由于子宮內(nèi)生長延遲、青春期延遲或某種已知的疾病。因此，特發(fā)性極端矮身高極其少見，可能存有不同的病因。其治療的可能性有限，因為GH治療對于成年身高的效果有限，而且反應也相當?shù)牟煌?/p>

    我們中的一人在17年中所見的符合上述情形的57名病人。根據(jù)他們的靶身高與實踐身高差異進行分析。其目的為評價父母親每人身高對臨床生物學特征的影響。我們也鑒別出了某些提示極端矮身高病因的特殊臨床生物學特征的病人，并在9名評價了對GH治療的生長反應。

病人和方法

病人

    57名病人，31男和26女，開始評價時的年齡為7.9±0.4 (2–16)歲，在1985至2001年期間，因身高等于或低于-3SDS就醫(yī)的病人。所有病人無子宮內(nèi)生長延遲、青春期延遲、多種畸形綜合癥、嚴重的心理運動發(fā)展延遲，或已知引起矮身高的疾病，也無皮質(zhì)類固醇長期治療的病人。其中3名病人年齡大于13.5歲，處于青春期。

    根據(jù)靶身高與實際身高的差異對病人分類：<2SDS為FSS(n=28)，>2SDS為non-FSS（n=29）。對4名FSS病人和5名non-FSS病人以GH治療3年(n=8)和5年（n=1）。12名病人（6名治療）達到成年身高。

方法

    病人同意評價并知情同意GH治療。治療方案得到醫(yī)院倫理委員會批準。記錄近親、父母身高，走路和心理運動發(fā)育年齡。出生時孕齡身長和體重大于-2SDS。排除其它引起矮身高的疾?。谞钕贆C能減退，特納綜合癥，囊性纖維化，乳糜瀉，腎、肝、肺?。斔幬锎碳ぴ囼灪驡H峰大于10ng/ml時排除GH缺乏。在28例拍攝了骨X線片，排除已定義的先天性骨疾病。在23名女孩和4名男孩新型了血液核型檢查，在14名病人進行了下丘腦-垂體部位磁共振成像或計算機X線斷層掃描，所有均為正常。GH處理為皮下注射1.4U/kg/week。在前1年生長不足1cm，和/或女骨齡15歲、男16歲以上，達到成年身高

    使用Harpenden測距儀測量身高。身高，生長速度和體重指數(shù)（BMI）以年齡SDS表示，根據(jù)父母身高計算靶身高公式，在40例第一次評價時評價骨齡。

    對于最近就診（17例FSS，14例non-FSS）的病人，測量血漿胰島素樣生長因子I（IGF-I）、胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP-3）和GH結合蛋白（GHBP）。使用商用免疫方法測量GH(hGH, IRMA Immunotech, Marseille, 法國),IGF-I(IGF-I-RIACT, Cis Bio, Gif-sur-Yvette, 法國),IGFBP-3(DSL 6600, DSL Inc., Webster, Tex., 美國)和GHBP(DSL 10-48100, DSL)。除IGF-I外由藥盒制造商提供正常濃度值，IGF-I的參考濃度值又我們實驗室確定，數(shù)值均以SDS表示，以克服不同年齡的變化。

     結果均以平均數(shù)±SE表示。使用Kruskall-Wallis檢驗比較非配對數(shù)據(jù)，然后進行Mann-Whitney U檢驗，對于重復測量數(shù)據(jù)的比較采用Wilcoxon秩檢驗。百分數(shù)的比較使用χ²檢驗。使用Spearman檢驗分析相關系數(shù)。

結果

    3名病人為近親，5名病人早產(chǎn)（孕齡不足39周），F(xiàn)SS和non-FSS病人之間無差異。不存在多胎。所有病人組的靶身高、父母身高為–1.3±0.1 SD。身高由出生時的–0.5±0.1 SD迅速下降到1歲時的–2±0.2 SD，3歲時的–2.7±0.1 SD，但是兩組之間的變化相似（圖1）。

身高下降顯著，1至2歲間（FSS, p < 0.05 ; non-FSS p = 0.01); 2至3歲之間(p < 0.001，p= 0.01).

    分類后，F(xiàn)SS兒童有顯著較低的靶身高、父母身高（表1）。FSS/non-FSS病人組中，靶身高低于-2SDS的例數(shù)為11/2，父身高為18/1，木身高為10/3。FSS病人組中，父親身高低于-2SDS的例數(shù)（64%）多于母親（35%），但是差異無顯著性。在出生時，F(xiàn)SS兒童矮于non-FSS兒童(p = 0.03)，但兩組初始評價時的性別比例、孕齡、出生體重、生活年齡和骨齡、身高、BMI、刺激后GH峰和血漿IGF-I、GHBP、IGFBP-3濃度相似。

    全組和每一組出生時測量的指標與靶身高，父母身高，以及在第一次評價時的身高無相關，出生體重除外，全組的出生體重與母親身高相關（p <0.05）。在全組中(p<0.03)和FSS病人(p<0.03)，non-FSS病人(p<0.01)組中，第一次評價時的身高與靶身高相關。但第一次評價時的身高僅在全組中與母親的身高相關(p<0.03)，僅在FSS病人組中與父親身高相關(p<0.05)。

    65%的病人血漿IGF-I濃度低于-2SDS。圖2表明，IGF-I濃度與全組(p = 0.0004)，F(xiàn)SS病人組(p<0.05)和non-FSS病人組(p< 0.03)評價前1年的生長速度相關，但與BMI、基線或峰GH、IGFBP-3濃度無相關。這些指標濃度之間無相關，與生長速度也無相關。

    三名病人有提示對GH部分不敏感的特殊臨床生物學特征，即高GH峰和低IGF-I濃度，GHBP濃度正?；虻汀Ｋ麄兊腉H峰(ng/ml)，IGF-I(SD)和GHBP (ng/ml)濃度分別為25.6,–3.4,0.06；78.7,–0.3,0.06和34.2,–3.4,1.2。僅第一名以GH治療，在開始評價時她的身高為–3.4 SD成年身高為–2.7 SD.

    在GH治療中FSS病人的年生長速度(治療前–1.2 SDS, 第一年2.4SDS, 第二年0.6SDS, 第三年0.4SDS)與non-FSS病人(分別為–0.7, 2.5, 1.6和0.8)相似。在達到成年身高的8名女孩（4名治療，4名未治療）中，兩組乳房開始發(fā)育年齡和初潮年齡相似，分別為10.8 ±0.5 (9.5–12.5)歲和13.9±0.4 (11.8–15)歲，也類似于她們的母親。在乳房開始發(fā)育與成年身高之間的身高生長為20.7±1.9(13–25)cm，在初潮與成年身高之間的生長為5.1±1.1(1–9)cm。6名未治療病人的成年身高為–3.4±1.3(–1.5至–5) SDS，相應的靶身高為–1.5±0.4(–0.6至–3)SDS。而6名治療病人的相應數(shù)值分別為–2.6±0.9 (–1.7至 –4)SDS和–1.8±0.2(–0.8至–4)SDS。治療的FSS病人的成年身高(–3.3±0.4 SDS, n = 3)低于治療的non-FSS病人(–1.9±0.2 SDS, n = 3, p＜0.05)。

討論

    本研究證明了父親身高對特發(fā)性極端矮身高的影響。全組中出生體重與母親身高相關，但FSS病人的出生身長矮于non-FSS病人，而19名FSS病人中的18名兒童，父親身高低于-2SDS。65%病例的血漿IGF-I較低。

    雖然本研究僅在57名極端矮身高兒童進行，但都由同一名醫(yī)生的連續(xù)診治；我們還未發(fā)現(xiàn)有大樣本的研究。大部分特發(fā)性矮身高報告數(shù)據(jù)依據(jù)于病人身高在-3SDS以上，和/或有子宮內(nèi)生長延遲，和/或青春期延遲的病人。本研究并未包括這樣的病人，而是報告了5/6 FSS和1/6 non-FSS的成年身高低于-3SDS的病人。

    我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SS和non-FSS病人出生后第一年生長速度明顯下降，身高變化無差異，但FSS病人出生時較矮。盡管存在這種早期的下降，但在5歲之后才發(fā)現(xiàn)大部分的病人，甚至在non-FSS病人也是如此。Rekers-Mombarg et al.分析了出生身長大于-2SDS的特發(fā)性矮身高病人的自發(fā)生長，發(fā)現(xiàn)男女出生身長分別為男–0.8 SDS 和女–1.3 SDS，F(xiàn)SS和non-FSS病人之間的出生身長或生長無差異，男女的成年身高分別為男–1.5 SDS和女–1.6 SDS。Wit et al.也發(fā)現(xiàn)FSS和non-FSS病人有類似的出生身長(–0.7 SDS)。

    FSS的定義不同。Ranke et al.在1995年定義FSS為靶身高與實際身高之間的差值為小于1.28SDS，對應于10th百分位數(shù)。1年后，一個專家組根據(jù)青春期前矮于相應人群但仍然在其家庭所預期的范圍之內(nèi)為FSS，低于由特定公式計算的這個范圍為non-FSS來診斷為特發(fā)性矮身高。我們以靶身高與實際身高之間差值小于2SDS在對病人分類，F(xiàn)SS也包括靶身高低于-2SDS的病人。在我們研究的57名病人中有13名靶身高低于-2SDS，11名屬于FSS，2名屬于non-FSS病人。13名低靶身高病人的臨床生物學特征與44名正常靶身高病人無差異。我們發(fā)現(xiàn)，父親和母親的身高可能對病人身高有不同的影響，母親的身高與出生體重和全組第一次評價時的身高相關，但對每組分別無相關。父親的身高似乎僅影響FSS病人的身高，因為與第一次評價時的身高相關，低于-2SDS的例數(shù)幾乎是母親的2倍。父親和母親身高對有無子宮內(nèi)生長延遲的矮身高兒童生長的影響可能不同。在一項包括很低出生體重病人的研究中，母親的矮身高是唯一與8歲時身高低于10th百分位數(shù)兒童顯著相關的變量。在早產(chǎn)出生的兒童，母親身高是兒童8~10歲身高最好的預測因素；父親的身高也顯著影響身高。如果父母身高正常，那么特發(fā)性矮身高兒童的預后良好。在一般人群，高的父母身高與交大的出生體重顯著相關。

    特發(fā)性極端矮身高可能存在幾種病因。我們分析了GH-IGF-I軸來檢測全部和/或個體異常。Attie et al.報告，與正常GHBP濃度相比，特發(fā)性矮身高和低GHBP濃度有顯著的較低IGF-I濃度，較高的12小時平均GH濃度，提示了部分GH不敏感性。有三項研究證明特發(fā)性矮身高病人非常罕見GH受體基因突變。我們的平均GH峰結果與Sjoberg et al.報告的身高低于-3SDS和IGF-I和/或IGFBP-3低于-2SDS的特發(fā)性矮身高病人相似(23 ng/ml)。特發(fā)性矮身高并有正常出生體重的病人血漿IGF-I濃度低于健康受試者。我們發(fā)現(xiàn)65%的病人血漿IGF-I濃度低于-2SDS，全組和每一組的IGF-I濃度與評價前1年的生長速度正相關，而IGF-I與GH峰和BMI均無相關。有獨特臨床生物學特征的3名病人提示出GH不敏感性。合作分子學研究在計劃中。

    結論，盡管出生時正常，但特發(fā)性極端矮身高病人父親身高低于-2SDS（33%）的可能性大于母親的矮身高（23%）。大部分病人有低濃度的血漿IGF-I，但FSS和non-FSS病人的GH-IGF-I軸數(shù)據(jù)相似。。